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      1. 美国FDA发布《药物主文件指南(草案)》

         【来源:美国FDA官网,时间:2019年10月23日】

         

        20191018日美国FDA发布《药物主文件指南(草案)》,意在取代三十年前1989年发布的版本。该版本指南内容包括如何准备和递交DMFs,保留了1989年版本中的大部分内容,描述了DMF的类型、递交DMF文件时需要准备的资料、FDADMF的审核过程。从201855日开始,FDA 要求DMFs文件递交时必须使用eCTD的格式,不再接收原来的纸质版递交和光盘递交。该指南为制药行业人员规范递交DMFs文件提供了详细的指导。

         

        1. DMFs文件类型

        DMFs原本分为5种类型,2000年取消了第一种类型,现在指南中包含以下四种类型的DMFs

        类型II**:适用于原料药物、原料药物中间体、以及在其生产过程中使用的物料、或制剂;

        类型III:包装材料;

        类型IV:辅料、着色剂、香料、香精或生产过程中使用的物料;

        类型VFDA认可的参考信息。

        **该类型DMF文件适用于药品申请(NDAsANDAsINDs),也适用于生物制品许可申请(BLA),虽然这两者在很大程度上是相似的,但仍然存在显著差异:通常要求BLA持有人了解其许可生产的生物制品的生产工艺并对工艺进行控制,对于《公共卫生服务法案》(PHS法案)下的生物制品,科学上来说,FDA通常不允许申请人以通过参考DMF的形式来提供关于原料药、原料药中间体或制剂的信息,FDA通常希望将此类信息直接通过BLA提交。

         

        2. DMFs文件的递交

        2.1 格式和递交

        DMFs文件必须通过电子提交通道(ESG)以eCTD的格式递交,递交时必须有DMF号,如果提交的文件不超过10GB的时候,是通过ESG通道提交,如果文件超过10GB,可以通过ESG通道提交也可以使用光盘提交。

         

        2.2 首次提交

        在首次提交DMF文件之前,须先取得DMF号,递交的资料须包括封面信、完整的行政信息和技术资料。

        模块1应包含以下信息:

        a. 封面信 eCTD 1.2章节)

        b. 行政信息(eCTD 1.3章节)

        包括DMF持有人、代理、生产商和禁令声明书,其中DMF持有人是唯一的,不能同时有多个。

        c. 引用(eCTD 1.4章节)

        包括授权信(LOA)和授权引用的公司清单。

        d. 申请状态(eCTD 1.5章节)

        DMF持有人可以使用该章节来关闭DMF

        e. 会议(eCTD 1.6章节)

        ANDAs中引用的II类原料药DMF持有人在进行第一轮的缺陷信回复时可以申请电话会议。

        f. 模块2到模块5中未包含的修订信息(eCTD 1.11章节)

        g. 其他对应信息(eCTD 1.12章节)

        此处应提供生产操作符合环境法的承诺。

        h. 标签(eCTD 1.14章节)

        IIDMF,包括原料药、原料药中间体、制剂和IV类辅料DMF都应提供运输标签。

        i. 风险评估和降低策略(eCTD 1.16章节)

        在风险评估和降低策略(REMS)部分,DMF持有人应提供风险评估和降低策略相关的资料。

        模块2是对模块3内容的总结,如果适用的话,也包括对模块45的总结。

        模块3是依据DMF类型提供的一些内容。

        模块4对于DMFs来说不是必须填写的内容,除非该类型DMF包含了非临床研究的资料。

        模块5是填写临床研究的内容,可以通过VDMF的形式提供。

         

        2.3后续提交

        如果DMF出现增补或删除信息的情况,包括增加或撤销授权信,都应该提交资料,资料包括封面信和更新的行政信息和技术资料。所有的增补信息和授权信都应该引用最新的DMF文件,每次在提交变更时,都应该提交一份变更历程。如果DMF发生任何变更,都应该通知被授权方。

         

        该指南还描述了年度报告时应递交的资料,并说明如果没有递交年度报告,可能会导致DMF文件被终止。同时也描述了FDA进行DMF文件审核的过程,审核包括行政审核和技术审核,对于首次提交的行政审核,如果资料完整,FDA会发给DMF持有人一份确认函,只有所有的行政信息完整,且DMF被引用时才会引起技术审核;技术审核是否通过要依据引用DMF方的产品的使用情况来评估。

         

         

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