• <tbody id="g7xtb"><div id="g7xtb"></div></tbody>
  • <option id="g7xtb"><source id="g7xtb"></source></option>
  • <bdo id="g7xtb"></bdo>
      1. FDA人用药中亚硝胺类杂质的控制:给原料药生产商的建议

        【来源FDA官网,发布时间:20200901日】

         

        虽然预计在绝大多数原料药的生产过程中不会形成亚硝胺类杂质,但所有化学合成原料药的生产商均应采取适当措施,以减少亚硝胺类杂质存在的潜在风险,以减少原料药的亚硝胺类杂质污染风险。

        原料药生产商应审查其原料药生产工艺并进行风险评估,以发现亚硝胺类杂质存在的可能性。如果确定存在亚硝胺类杂质的风险,则应使用灵敏且经过适当验证的方法对批次进行确认性检测。如果风险评估确定不存在亚硝胺类杂质的可能性,则无需采取进一步措施。如果检测到亚硝胺类杂质,原料药生产商应调查根本原因。他们应在生产工艺上实施变更,以减少或防止亚硝胺杂质的形成。

        1、减少原料药中亚硝胺杂质的存在

        FDA建议原料药生产商采取以下措施:

        l 原料药生产商应该在合成路线(ROS)开发期间优化原料药生产工艺的设计,以最大程度地减少或防止亚硝胺杂质的形成。原料药生产商在这方面应参考ICH M7R1)以及ICH Q7(活性药物成分良好生产规范,20169月)和ICH Q11(药物开发和制造,201211月)。在流程开发过程中应考虑以下因素:

        尽可能避免可能产生亚硝胺类杂质的反应条件;如果不可能,则表明该过程已得到适当控制,并且可以通过适当且可靠的清除研究来始终如一地减少亚硝胺类杂质。

        如果ROS条件可能形成亚硝胺类杂质,则使用仲、叔或季胺以外的碱(如果可能)。

        ROS涉及使用酰胺溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)时要格外小心。

        用其他淬灭剂代替亚硝酸盐进行叠氮化物分解过程。

        优化并一贯地控制反应的顺序、工艺的顺序和反应条件(例如pH值、温度和反应时间)。

        设计一种生产工艺,以利于后续处理步骤中亚硝胺类杂质的清除。

        l 原料药生产商应考虑从主要反应混合物中移除淬灭步骤(当存在形成亚硝胺类杂质风险时,例如使用亚硝酸分解残留的叠氮化物),以降低亚硝胺类杂质形成的风险。可以将原料药或通过使用叠氮化物盐反应形成的中间体,从母液中分离成有机相。从有机相中分离出的含水废相,应在不与原料药、其中间体或打算回收的溶剂接触的情况下,用亚硝酸淬灭。

        l 原料药生产商应审核其供应链并监控任何有风险的原料,起始物料和中间体。原料药生产商应保留记录,包括原料生产商及其供应商的名称、此类物料的实际生产商的任务,以及在生产原料药前处理物料的任何重新包装商和分销商。原料药生产商应在适当的时候建立控制措施,并考虑高危物料的其他规格,以防止受到亚硝胺类杂质污染。

        l 为避免在生产过程中使用回收的物料(如溶剂,试剂和催化剂)时产生交叉污染,回收的物料应仅用于其被收集的同一工艺中同一步骤或较早的步骤(如果有足够的纯化方法)。 回收的物料在重新使用之前应符合适当的标准。 如果将物料回收工作外包给第三方承包商,则原料药生产商应审核承包商对清洁程序的验证。原料药生产商应遵循ICH Q7中的建议,以确保可以避免与亚硝胺或亚硝胺前体的交叉污染。原料药生产商还应与供应商确认其工艺中使用的购买物料是否回收。

        l 原料药生产商应意识到,原料药生产中使用的饮用水中可能含有少量亚硝酸盐,甚至来自环境污染的亚硝胺类杂质。工艺用水中亚硝酸盐的存在可能会导致原料药生产中受到亚硝胺类杂质的污染。因此,为避免原料药中亚硝胺类杂质的含量在不可接受的限度,原料药生产商应分析水中亚硝酸盐和亚硝胺的含量,并使用已净化且去除不可接受的杂质的水。

        如果亚硝胺是通过可避免的外源途径引入原料药的,则生产商应消除污染源。

        l 为修正和控制此类操作,可以对ICH Q7中提供的原料药批次进行返工或重新加工,以控制亚硝胺类杂质的含量。如果发现批次中含有亚硝胺并以任何方式进行了返工或重新加工,则应在质量部门的监督下进行这些操作。

        2、原料药中亚硝胺类杂质的控制

        如果检测到亚硝胺类杂质超出定量限,原料药生产商应制定策略以确保亚硝胺水平维持在可接受摄入量的限度内。生产商应制定适当的控制策略,其中应包括标准限值,以确保亚硝胺水平可靠地维持在原料药的可接受摄入量限度以下。鉴于亚硝胺类杂质及其在药物中存在的不确定性,对于检测超出定量限或处于风险中的原料药,应该对每批进行放行检测。替代方法(例如,中间体的上游检测)应得到足够的过程理解和足够的统计控制证据的支持,并应在实施之前作为补充资料提交给FDA

        任何被发现亚硝胺类杂质含量高于推荐的可接受摄入量限度的原料药批次,原料药生产商均不得放行进行分销,除非与FDA事先达成协议,若需要该原料药来预防或缓解药物短缺。


        分享到 
        << 返回列表
        青色网站